Médicaments

En pratique, il est peu éthique de réaliser chez la femme enceinte une étude clinique.
Les principales données restent des extrapolations d’études faites chez l’animal et sont basées sur les recensements de signalements d’effets indésirables a posteriori.
Les médicaments sont donc classés comme suit : « contre-indiqué pendant la grossesse », « déconseillé », « à éviter par prudence au cours de la grossesse », « utilisation envisageable au cours de la grossesse » ou « utilisation possible au cours de la grossesse ».

La plupart des médicaments ne sont pas approuvés avec la grossesse dans le VIDAL du fait des réserves liées à :

• L’usage récent du médicament et aux faibles cohortes traitées (ex : anti TNF-alpha, biothérapies).
• Aux difficultés techniques d’apporter la preuve de l’innocuité́ d’un médicament.
• Aux contraintes juridiques d’obtention des AMM.

Pour toutes ces raisons, les réserves mentionnées dans le VIDAL ne doivent pas être à l’origine d’une demande d’IMG en cas de prescription.
Le CRAT reste la référence en matière de prescription chez la femme enceinte.

La vitesse d’absorption peut être augmentée du fait d’une diminution de la motilité de l’estomac et de l’intestin (par action de la progestérone).
Le temps de vidange gastrique et la durée du transit sont augmentés dans 40% des cas.

La grossesse entraîne une augmentation du volume plasmatique d’environ 50%, avec un débit cardiaque et rénal qui varient dans les mêmes proportions. Cela entraîne également une hypoalbuminémie de dilution.
Cette augmentation du volume de distribution entraîne une diminution de la concentration plasmatique des médicaments (avant tout les hydrosolubles) par dilution et une majoration de leur fraction libre.

La plupart des médicaments ont une durée de vie et une T½ vie augmentées sauf pour ceux dont l’expression rénale l’emporte.

Le métabolisme tend à être augmenté, notamment sous l’effet des œstrogènes qui ont un effet inducteur sur certains cytochromes.

Le débit de filtration glomérulaire est nettement augmenté durant la grossesse (50-85 %) du fait de l’augmentation du flux sanguin rénal.
L’élimination de la plupart des médicaments est par conséquent augmentée pendant la grossesse (surtout les béta-lactamines).

Toutes ces modifications pharmocinétiques expliquent l’intérêt de ne pas sous doser une femme enceinte.

• De la date de prise ainsi que du terme gestationnel au moment de l’exposition.
• Du type de molécule incluant sa demi-vie d’élimination et sa posologie.
• De la durée de prise.

En effet, la période d’exposition médicamenteuse peut avoir des effets différents selon le terme gestationnel :

• Du jour de la fécondation au 12ème jour de grossesse, un médicament s’il est toxique pour l’embryon provoque une fausse-couche spontanée, c’est la loi dite du « tout ou rien ».
• Puis jusqu’au 1er trimestre, a lieu l’organogénèse, si l’exposition survient durant cette période les effets pourront être tératogènes (selon la molécule).
• Aux 2e et 3e trimestres, les effets pourront être foetotoxiques (selon la molécule).
• En fin de grossesse, lors du travail ou de l’accouchement, les effets pourront être d’ordre néonataux.

1. Ne jamais parler de risque malformatif ou d’interruption médicale de grossesse sans les avis du centre de pharmacovigilance de votre CHU et du CPDPN.

2. Se renseigner auprès du CRAT ou Contacter le Centre de Pharmacovigilance Régional dans un 1er temps.

Nécessité de fournir très précisément :

• Le ou les médicament(s) prescrit(s) / les doses prescrites / la durée du traitement.
• La période gestationnelle durant laquelle le traitement a été pris.

A partir de ces données, de la pharmacopée du médicament, des données en tératogénicité et des publications scientifiques relatifs à la molécule(s) incriminé(es), le centre pourra répondre sous 8 jours environ, avec une réponse argumentée fiable et même proposer une stratégie thérapeutique adaptée.

3. Si le Centre de Pharmacovigilance met en évidence un risque de tératogénicité avéré, il sera de bon ton de requérir l’avis d’un Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal le plus proche de chez vous.

Globalement, peu de médicaments justifient une décision d’interruption de grossesse.
Les IMG pour raisons médicamenteuses sont devenues exceptionnelles.

Néanmoins, si cela le justifie, la poursuite ou non de la grossesse peut être discutée en comité de diagnostic prénatal, après information claire loyale et appropriée au couple.

Liste des médicaments considérés à risque car tératogène et donc strictement contre-indiqués (ceux surlignés doivent toujours être accompagnés d’une contraception) :

Thalidomide :

Utilisé seulement dans le traitement du myélome multiple pour les patients > 65 ans.

Certaines « chimiothérapies » antimitotiques (Méthotrexate, Cyclophosphamide) :

Peuvent être utilisés exceptionnellement en cas de pathologie grave pendant la grossesse.
A savoir que le Méthotrexate provoque un risque abortif et malformatif non négligeable de 30% s’il est administré au 1er trimestre : Craniosténose, dysmorphie faciale, RCIU, cardiopathies congénitales.

Les immunosuppreusseurs Mycophénolate (Cellcept®, Mycortic ®) :

Entrainent des FCS dans environ 50% des cas et des malformations dans 25% cas, dans le cas d’une exposition à ces molécules au 1er trimestre :

• Anomalies de l’oreille : microtie ou anotie voire atrésie du conduit auditif externe.
• Fentes labio-palatines et narinaires, micrognathies.
• Colobomes oculaires et microphtalmies.
• Autres : cardiopathies, atrésies de l’oesophage, anomalies rénales (ectopie, agénésie), agénésies du corps calleux, hernie diaphragmatique, anomalies des phalanges.

Et il existe un risque accru d’infection materno-fœtale du fait de l’immunodépression (en particulier à CMV).

Les antiépileptiques :

Ceux contenant de l’acide valproïque (Dépakine®, Dépamide®, Dépakote®, Micropakine®) entrainent dans 2 à 3 % des cas des anomalies de fermeture du tube neural et dans 9 à 15% des cas des syndromes polymalformatifs : Malformations cardiaques (CIV ou CIA, atrésie de l’artère pulmonaire, …), fente palatine, atrésie ano-rectale, hypospadias, polydactylie, etc.

Les antiépileptiques sont tous potentiellement tératogènes, mais certains sont utilisables en cours de grossesse en l’absence d’alternative thérapeutique équivalente plus sûre, et à la condition d’une surveillance échographique anténatale renforcée.

Un traitement par acide folique à 5mg/jour au premier trimestre sera nécessaire en cas de prise de ces traitements :

• Carbamazépine (Tégrétol®) : Entraine aussi des anomalies de fermeture du tube neural.
• Le phénobarbital (Gardénal®) et phénytoïne (Dihydan®) : Peuvent entrainer des atteintes au niveau : face, cœur, app.génital, etc.
• Le Topiramate (Epitomax®).

Si le Tégrétol et le Gardénal ne peuvent être arrêtés ou remplacés, ils restent possibles à la condition que :

• Qu’ils soient utilisés en monothérapie.
• Nécessité d’une surveillance par échographies anténatales précises ciblant les malformations du tube neural et cardiaques.
• Vitamine K en fin de grossesse et à la naissance.

Préférer : Lamictal®, Rivotril® ou Urbanyl®.

Les dérivés de la vitamine A, les rétinoïdes. Notamment l’isorétinoïne et l’acitrétine (Contracné®, Curacné®, Procuta®, Roaccutane, Soriatane ®) :

Sont utilisés comme anti-acnéique ou dans le cadre des psoriasis majeurs.
Ils sont très tératogènes avec 20 à 25% de syndromes malformatifs : Atteintes du SNC, oreille externe, cardiopathies, squelette, thymus, avortements.

Ils nécessitent une contraception 1 mois avant leur prescription et jusqu’à 1 mois après arrêt pour l’isorétinoïne, et 2 ans pour l’acitrétine.
Les anti-acnéiques locaux sont moins contre-indiqués mais à éviter par précaution.

Misoprostol (Cytotec®, Gymiso®, Misoone®) :

Il induit des contractions utérines. En cas d’utilisation en début de grossesse, la mauvaise vascularisation fœtale engendrée entraine des malformations pour 2% des cas de type :

• Anomalies des noyaux des paires crâniennes : Syndrome de Moebius.
  Paralysie le plus souvent bilatérale, des 6ème et 7ème paires de nerf crâniens, trismus, rétrognathie.
• Anomalies distale des membres : Arthrogrypose, pieds bots, réductions distales, « anneaux de constriction », syndactylies ou camptodactylies.
• Quelques cas d’hydrocéphalie décrits.

Les anomalies cliniques seront dépistées par échographie et une surveillance par le CPDPN est suggérée.

Liste de médicaments tératogènes ou foetotoxiques mais utilisables en cours de grossesse en l’absence d’alternative thérapeutique équivalente plus sûre, et à la condition d’une surveillance échographique anténatale renforcée pour certains :

Les anticoagulants oraux : Anti-vitaminiques K (Warfarine, Coumadine® / Acénocoumarol, Sintrom® / Fluindione, Préviscan®) :

Induisent des fausses-couches précoces.
C’est surtout la Warfarine qui est tératogène.

Si pris entre 6 et 9 SA, peuvent être responsables de :

• Embryopathie aux AVK.
• Syndrome poly malformatif (os longs, vertèbres, dysmorphie faciale).

Si pris à plus de 9 SA : Ils peuvent induire des anomalies cérébrales : microcéphalie, hydrocéphalie, etc.

Si la patiente est exposée aux AVK durant sa grossesse, une surveillance échographique renforcée et une IRM cérébrale fœtale sont nécessaires pour bilan morphologique.

Enfin, tout au long de la grossesse et lors de la période néonatale, ils peuvent induire des hémorragies chez le fœtus ou le nouveau-né et chez la mère.

Un relais par calciparine ou HBPM est donc nécessaire pour toute grossesse jusqu’au post partum immédiat.

A noter : Les anticoagulants directs ne sont pas tératogènes mais ne sont pas recommandés durant la grossesse du fait de leur risque hémorragique et du manque de recul des données chez la parturiente.

Les antihypertenseurs, ceux modulant le système rénine-angiotensine (IEC et Sartans) :

Sont contre-indiqués d’après le CRAT au 2e et 3e trimestre de grossesse.
Il y a donc peu de risque malformatif si l’exposition a été prolongée jusqu’au 1er trimestre.

Ces antihypertenseurs, en particulier les IEC, provoquent :

• Des malformations cardiaques, pouvant être à l’origine de mort fœtale in utero.
• Des anomalies des os de la voute du crâne sont décrites.
• Une toxicité rénale fœtale, avec des risques d’insuffisance rénale, d’oligurie.

Une modification thérapeutique doit être opérée rapidement avec les inhibiteurs calciques principalement.
Pour en savoir plus : Consulter la page Apparition d’une HTA.

Rappel : Ce type de grossesse est considérée comme à risque est doit donc être suivie par un gynécologue obstétricien.

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Les bétabloquants, Propranolol et Labétalol :

Peuvent avoir des conséquences en néonatalogie, avec des bradycardies induites et des hypoglycémies chez le nouveau-né.

Les diurétiques :

Doivent être évités au maximum durant la grossesse car ils diminuent la perfusion placentaire et peuvent par conséquent provoquer des RCIU et des nouveau-nés hypotrophes.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de COX2 : Ibuprofène (Advil® …),  Kétoprofène (Profenid® …), Nimésulide (Nexen®), Celecoxib (Celebrex®) :

Ils sont à proscrire au maximum pendant toute la grossesse et sont totalement contre-indiqués à partir de 24 SA car ils ont une toxicité fœtale rénale et cardiaque.
Leur toxicité est d’autant plus marquée lorsque leur prise est longue car ils inhibent la synthèse des prostaglandines fœtales, mais peut aussi se voir lors de prises très brèves de ce genre de molécules.

Ils peuvent avoir des répercussions irréversibles et fatales :

• Risques de fermeture prématurée du canal artériel, à l’origine d’insuffisance cardiaque ou d’HTAP.
• Atteinte de la fonction rénale : Oligo ou anamnios, oligurie ou anurie, lésions rénales.
• Mort fœtale in utero possible.
• Risque hémorragique néonatal potentiel du fait de l’action antiaggrégante.

Les antithyroïdiens de synthèse, Carbimazole (Néomercazole®, Thyrozol®) et le Propylthiouracile (Propylex ®) :

Les antithyroïdiens de synthèse sont utilisés dans le cadre d’une hyperthyroïdie.
Pour en savoir plus : Consulter la page Dysthyroïdies.

Ils peuvent engendrer :

• Des anomalies de la paroi abdominale et de l’œsophage (omphalocèle, gastroschisis).
• Des goitres et des troubles de la fonction thyroïdienne fœtale.
• Des dysmorphies faciales ou une atrésie des choanes.
• Fistule oesotrachéale.
• Aplasie du cuir chevelu.

Patiente à adresser rapidement à l’endocrinologue pour modification du schéma thérapeutique.

Les Virostatiques, surtout la Ribavirine et l’Efavirenz (Sustiva®) :

Ils provoquent des malformations diffuses décrites et un risque de non fermeture du tube neural.
Ils sont surtout à éviter lors de l’organogénèse, c’est-à-dire au 1er trimestre.

Pour en savoir plus : Consulter la page VIH et grossesse.

Les antihistaminiques :

En cas de terrain allergique chez la femme enceinte, surtout dans le cas de la rhinite allergique, le traitement de 1ère intention est l’éviction de l’allergène et les lavages de nez abondants (avec sérum physiologique ou solutés hypotoniques).

En 2ème intention, il est possible de prescrire des antihistaminiques H1. Attention cependant car certains ont des propriétés sédatives, anticholinergiques, et peuvent entrainés un syndrome du QT long (notifié par un *).

Sont alors conseillés, quel que soit le terme de la grossesse et lors de la période d’allaitement, au choix :

• Desloratadine : Aerius® en 1er choix.
• Cétirizine*.
• Lévocétirizine.
• Fexofénadine.
• Loratadine*.

De nombreux médicaments utilisés en psychiatrie :

• Les antipsychotiques et les phénothiazines.
• Imipraminiques (Clomipramine, Anafranil®).
• La fluoxétine, citalopram, paroxétine.
• Les benzodiazépines.

Ils sont surtout à risque durant la période néonatale : syndrome sérotoninergique, hypotonie, troubles de succion et syndrome de détresse respiratoire.

Le Lithium (Théralithe®, Neurolithium®) entraine des malformations cardiaques fœtales dans 6% des cas (CIV, canal artériel, maladie d’Ebstein) et des atteintes thyroïdiennes néo-natales si ce traitement est pris en fin de grossesse.
Un suivi CPDPN et un dépistage par échocardiographie seront nécessaires, en cas de prise durant la grossesse.

A noter qu’aucun traitement hormonal usuel n’induit d’anomalies de la différenciation sexuelle.